เมื่อปีพุทธศักราช 2126 พระเจ้าอังวะเป็นกบฏ เนื่องจากไม่พอใจทางกรุงหงสาวดีอยู่หลายประการ จึงแข็งเมืองพร้อมกับเกลี้ยกล่อมเจ้าไทยใหญ่อีกหลายเมืองให้แข็งเมืองด้วย พระเจ้านันทบุเรงจึงยกทัพหลวงไปปราบ ในเหตุการณ์นี้ได้สั่งให้เจ้าเมืองแปรเจ้าเมืองตองอูและเจ้าเมืองเชียงใหม่ รวมทั้งทางกรุงศรีอยุธยาด้วย ให้ยกทัพไปช่วยทางไทย สมเด็จพระมหาธรรมราชาโปรดให้สมเด็จพระนเรศยกทัพไปแทน
สมเด็จพระนเรศยกทัพออกจากเมืองพิษณุโลก เมื่อวันแรม 6 ค่ำ เดือน 3 ปีมะแม พุทธศักราช 2126 พระองค์ยกทัพไทยไปช้า ๆ เพื่อให้การปราบปรามเจ้าอังวะเสร็จสิ้นไปก่อน ทำให้พระเจ้านันทบุเรงแคลงใจว่า ทางไทยคงจะถูกพระเจ้าอังวะชักชวนให้เข้าด้วย จึงสั่งให้พระมหาอุปราชาคุมทัพรักษากรุงหงสาวดีไว้ ถ้าทัพไทยยกมาถึงก็ให้ต้อนรับ และหาทางกำจัดเสีย
พระองค์ได้สั่งให้พระยามอญสองคน คือ พระยาเกียรติและพระยาราม ซึ่งมีสมัครพรรคพวกอยู่ที่เมืองแครงมาก และทำนองจะเป็นผู้คุ้นเคยกับสมเด็จพระนเรศมาแต่ก่อน ลงมาคอยต้อนรับทัพไทยที่เมืองแครง อันเป็นชายแดนติดต่อกับไทย พระมหาอุปราชาได้ตรัสสั่งเป็นความลับว่า เมื่อสมเด็จพระนเรศยกกองทัพขึ้นไป ถ้าพระมหาอุปราชายกเข้าตีด้านหน้าเมื่อใด ให้พระยาเกียรติและพระยารามคุมกำลังเข้าตีกระหนาบทางด้านหลัง ช่วยกันกำจัดสมเด็จพระนเรศเสียให้จงได้ พระยาเกียรติกับพระยารามเมื่อไปถึงเมืองแครงแล้วได้ขยายความลับนี้แก่พระมหาเถรคันฉ่องผู้เป็นอาจารย์ของตน ทุกคนไม่มีใครเห็นดีด้วยกับแผนการของพระเจ้านันทบุเรง
กองทัพไทยยกมาถึงเมืองแครง เมื่อวันขึ้น 1 ค่ำ เดือน 6 ปีวอก พุทธศักราช 2127 โดยใช้เวลาเดินทัพเกือบสองเดือน กองทัพไทยตั้งทัพอยู่นอกเมือง เจ้าเมืองแครงพร้อมทั้งพระยาเกียรติกับพระยารามได้มาเฝ้าฯ สมเด็จพระนเรศ จากนั้นสมเด็จพระนเรศได้เสด็จไปเยี่ยมพระมหาเถรคันฉ่องซึ่งคุ้นเคยกันดีมาก่อน พระมหาเถรคันฉ่องมีใจจึงกราบทูลถึงเรื่องการคิดร้ายของทางพระเจ้านันทบุเรง แล้วให้พระยาเกียรติกับพระยารามกราบทูลให้ทราบตามความเป็นจริง เมื่อพระองค์ได้ทราบความโดยตลอดแล้ว ก็มีพระราชดำริเห็นว่าการเป็นอริราชศัตรูกับกรุงหงสาวดีนั้น ถึงกาลเวลาที่จะต้องเปิดเผยต่อไปแล้ว จึงได้มีรับสั่งให้เรียกประชุมแม่ทัพนายกอง กรมการเมือง เจ้าเมืองแครงรวมทั้งพระยาเกียรติพระยารามและทหารมอญมาประชุมพร้อมกัน แล้วนิมนต์พระมหาเถรคันฉ่องและพระสงฆ์มาเป็นสักขีพยาน ทรงแจ้งเรื่องให้คนทั้งปวงที่มาชุมนุม ณ ที่นั้นทราบว่า พระเจ้านันทบุเรงดีคิดประทุษร้ายต่อพระองค์ จากนั้นพระองค์ได้ทรงหลั่งน้ำลงสู่แผ่นดินด้วยสุวรรณภิงคาร (พระน้ำเต้าทองคำ) ประกาศแก่เทพยดาฟ้าดินว่า
“…ด้วยพระเจ้าหงสาวดี มิได้อยู่ในครองสุจริตมิตรภาพขัตติยราชประเพณี เสียสามัคคีรสธรรม ประพฤติพาลทุจริต คิดจะทำอันตรายแก่เรา ตั้งแต่นี้ไป กรุงศรีอยุธยาขาดไมตรีกับกรุงหงสาวดีมิได้เป็นมิตรร่วมสุวรรณปฐพีเดียวกันดุจดังแต่ก่อนสืบไป…”
จากนั้นพระองค์ได้ตรัสถามชาวเมืองแครงว่าจะเข้าข้างฝ่ายใด พวกมอญทั้งปวงต่างเข้ากับฝ่ายไทย สมเด็จพระนเรศจึงให้จับเจ้าเมืองกรมการพม่าแล้วเอาเมืองแครงเป็นที่ตั้งประชุมทัพ เมื่อจัดกองทัพเสร็จก็ทรงยกทัพจากเมืองแครงไปยังเมืองหงสาวดีเมื่อวันแรม 3 ค่ำ เดือน 6
ฝ่ายพระมหาอุปราชาที่อยู่รักษาเมืองหงสาวดี เมื่อทราบว่าพระยาเกียรติพระยารามไปเข้ากับสมเด็จพระนเรศ จึงได้แต่รักษาพระนครมั่นอยู่ สมเด็จพระนเรศเสด็จยกทัพข้ามแม่น้ำสะโตงไปใกล้ถึงเมืองหงสาวดี ได้ทราบความว่า พระเจ้านันทบุเรงมีชัยชนะได้เมืองอังวะแล้ว กำลังจะยกทัพกลับคืนพระนคร พระองค์เห็นว่าสถานการณ์ครั้งนี้ไม่สมคะเน เห็นว่าจะตีเอาเมืองหงสาวดีในครั้งนี้ยังไม่ได้ จึงให้กองทัพแยกย้ายกันเที่ยวบอกพวกครัวไทยที่พม่ากวาดต้อนไปแต่ก่อนให้อพยพกลับบ้านเมือง ได้ผู้คนมาประมาณหมื่นเศษให้ยกล่วงหน้าไปก่อน พระองค์ทรงคุมกองทัพยกตามมาข้างหลัง
หลังจากนั้นได้กวาดต้อนผู้คนกลับกรุงศรีอยุธยา เมื่อสมเด็จพระนเรศ ประกาศอิสรภาพที่เมืองแครงแล้ว พระองค์ได้นำชาวมอญที่เมืองแครงกลับกรุงศรีอยุธยาด้วย ระหว่างเดินทัพกลับฝ่ายพม่าได้ส่งกองทัพติดตามมาทันกันที่แม่น้ำสะโตง สมเด็จพระนเรศทรงใช้พระแสงปืนยาว 9 คืบ ยิงข้ามแม่น้ำสะโตงไปถูกสุรกรรมาแม่ทัพพม่าตายคาคอช้าง ทำให้ทัพพม่าต้องถอยทัพกลับไป พระแสงปืนที่สมเด็จพระนเรศทรงใช้ยิงในครั้งนั้น เรียกว่า “พระแสงปืนข้ามแม่น้ำสะโตง” หลังจากนั้นพม่ายกทัพใหญ่เข้ามารุกรานไทยอีกหลายครั้งเพื่อจะปราบปรามกรุงศรีอยุธยา แต่ก็ถูกสมเด็จพระนเรศวรตีทัพพ่ายแพ้กลับไปทุกครั้ง
จนกระทั่งปีพุทธศักราช 2135 พระมหาอุปราชาได้ยกกองทัพพม่ามุ่งหวังมายึดกรุงศรีอยุธยาคืนให้ได้การทำสงครามในครั้งนี้ได้ทรงกระทำยุทธหัตถี (การต่อสู้กันด้วยอาวุธบนหลังช้าง) กับสมเด็จพระนเรศ แต่พระมหาอุปราชาพลาดท่าเสียทีถูกสมเด็จพระนเรศฟันด้วยพระแสงของ้าวจนสิ้นพระชนม์บนคอช้างทำให้พม่าต้องถอยทัพกลับไป
จากเหตุการณ์ในครั้งนี้ ทำให้พม่าไม่ได้ยกทัพมาโจมตีกรุงศรีอยุธยาอีกเป็นเวลานานและทำให้หัวเมืองต่าง ๆ พากันเกรงขามในความสามารถของสมเด็จพระนเรศและยอมกลับมาอ่อนน้อมต่อกรุงศรีอยุธยาอีกครั้ง จึงทำให้คนไทยได้อยู่อาศัยอย่างสงบสุขและปลอดภัยจากการรุกรานของศัตรูภายนอกติดต่อกันนานถึง 150 ปี
